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免责声明：
本内容仅供医学学习参考，不作为临床诊断依据。
实际临床决策请结合患者具体情况和多学科意见。
核心考点预览
🧬 原癌基因
- • 定义：正常细胞中的致癌基因
- • 激活方式：点突变、基因扩增、易位
- • 代表：Ras、Myc、Her2等
🛡️ 抑癌基因
- • 定义：抑制细胞增殖的基因
- • 失活机制：突变、缺失、甲基化
- • 代表：p53、Rb、APC等
一、基本概念
❓ 什么是原癌基因？
原癌基因是正常细胞中存在的、与细胞增殖、分化相关的基因。在正常情况下，它们参与调控细胞的正常生长和分裂。当这些基因发生异常激活时，可导致细胞恶性转化，形成肿瘤。
❓ 什么是抑癌基因？
抑癌基因是一类抑制细胞过度增殖、促进细胞分化的基因。它们在正常情况下通过负调控作用防止肿瘤发生。当抑癌基因功能丧失时，细胞增殖失控，容易形成肿瘤。
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记忆要点：
- • 原癌基因：激活后致癌（像汽车的油门）
- • 抑癌基因：失活后致癌（像汽车的刹车）
- • 肿瘤发生通常需要多次基因突变的积累
二、原癌基因激活机制
❓ 原癌基因激活的方式有哪些？
| 激活方式 | 机制 | 代表例子 |
|---|---|---|
| 点突变 | 单个碱基改变导致氨基酸替换，蛋白构象改变 | Ras 基因（12位密码子突变） |
| 基因扩增 | 基因拷贝数增加，表达产物过量 | Myc、Her2/neu |
| 染色体易位 | 基因从正常位置转移到异常位置，受强启动子调控 | 慢性粒细胞白血病（BCR-ABL） |
❓ 常见的原癌基因有哪些？
| 基因名称 | 功能分类 | 相关肿瘤 |
|---|---|---|
| Ras | GTP酶（信号转导） | 胰腺癌、结肠癌、肺癌 |
| Myc | 转录因子 | Burkitt淋巴瘤 |
| Her2/neu | 受体酪氨酸激酶 | 乳腺癌 |
| BCR-ABL | 融合蛋白（酪氨酸激酶） | 慢性粒细胞白血病 |
📊 临床应用：Her2/neu阳性乳腺癌使用赫赛汀（Trastuzumab）；伊马替尼治疗BCR-ABL阳性的慢性粒细胞白血病。
三、抑癌基因失活机制
❓ 常见的抑癌基因有哪些？
| 基因名称 | 功能 | 相关肿瘤 |
|---|---|---|
| p53 | "基因组守护者"，调控细胞周期和凋亡 | 50%以上的人类肿瘤 |
| Rb | 视网膜母细胞瘤蛋白，调控G1/S检查点 | 视网膜母细胞瘤 |
| APC | 调控Wnt信号通路 | 家族性腺瘤性息肉病 |
| BRCA1/2 | DNA损伤修复（同源重组） | 乳腺癌、卵巢癌 |
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Knudson二次打击学说：
抑癌基因需要两个等位基因都失活才能导致肿瘤发生。
四、p53基因详解
❓ 为什么p53被称为"基因组守护者"？
p53是最重要的抑癌基因，在细胞应激反应中发挥核心作用：
- • DNA损伤：p53激活后使细胞周期停滞，修复DNA
- • DNA严重损伤：p53诱导细胞凋亡
- • 防止突变累积：避免突变传递给子细胞
❓ p53的功能机制是什么？
p53是转录因子，通过调控下游靶基因发挥作用：
- • p21：抑制CDK，导致G1期停滞
- • Bax：促进线粒体途径凋亡
- • MDM2：负反馈调节p53水平
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Li-Fraumeni综合征
p53基因胚系突变导致的遗传性肿瘤易感综合征。
五、Ras基因详解
❓ Ras基因的作用机制是什么？
Ras蛋白是小GTP酶，作为分子开关调控细胞增殖信号：
- • 结合GTP：激活状态，传递生长信号
- • 结合GDP：失活状态，停止信号传递
- • GTP酶活性：水解GTP为GDP，自动关闭信号
❓ Ras突变如何导致肿瘤？
Ras突变（最常见于12位密码子）导致：
- • GTP酶活性丧失：无法水解GTP
- • 持续激活：Ras持续处于GTP结合状态
- • 增殖信号持续：细胞不断分裂，不受调控
📊 临床意义：Ras突变在胰腺癌中高达90%，结肠癌约50%，肺癌约30%。
六、肿瘤发生多步学说
❓ 肿瘤发生需要经历哪些步骤？
肿瘤发生是多阶段、多基因突变积累的过程：
结肠癌发生模型（Vogelstein模型）
1. 上皮增生：APC基因失活
2. 早期腺瘤：K-Ras激活
3. 晚期腺瘤：DCC缺失
4. 癌：p53失活