Graves病

自身免疫机制

• TSAb（甲状腺刺激抗体）：又称TSH受体抗体（TRAb），与TSH受体结合，模拟TSH作用，持续刺激甲状腺激素合成与分泌，导致甲状腺增生、肥大
• 遗传易感性：HLA-DR3、CTLA-4基因多态性增加发病风险
• 环境触发因素：感染（耶尔森菌）、精神应激、妊娠、碘摄入过多
• 免疫调节异常：CD4⁺ T细胞激活→B细胞产生TSAb→抑制性T细胞功能减弱

甲状腺激素过多的作用机制

• 高代谢综合征：甲状腺激素促进氧化磷酸化，产热增加，基础代谢率升高
• 交感神经兴奋：增加β肾上腺素能受体表达，对儿茶酚胺敏感性增强
• 蛋白质、脂肪、碳水化合物代谢加速：负氮平衡、血脂降低、糖耐量异常

甲状腺毒症表现（高代谢综合征）

• 精神神经系统：易激动、烦躁失眠、手抖（细微震颤）、焦虑多疑
• 心血管系统：心悸、心动过速（静息心率>100次/分）、心律失常（房颤最常见）、心尖部S1亢进、脉压增大
• 消化系统：食欲亢进但体重下降（特征性）、排便次数增多、肝功能异常
• 肌肉骨骼系统：甲状腺毒性周期性瘫痪（亚洲青年男性多见）、肌无力、骨质疏松
• 生殖系统：女性月经减少或闭经、男性勃起功能障碍

甲状腺肿

• 特点：弥漫性、对称性肿大，质地软-中等，无压痛，随吞咽上下移动
• 血管杂音：甲状腺上下极可闻及收缩期血管杂音（特征性体征）
• 震颤：触及震颤（血管丰富、血流加速）

眼征（Graves眼病）

• 单纯性突眼（非浸润性）：眼球突出（<18mm）、瞬目减少、Stellwag征（凝视）、von Graefe征（眼睑下垂）、Joffroy征（上视额纹不显）、Mobius征（眼球辐辏减弱）
• 浸润性突眼：眼球突出明显（>19mm）、眼球活动受限、复视、眼部疼痛、充血水肿、角膜溃疡、视神经受压（视力下降）

局限性黏液性水肿

• 部位：胫骨前（胫前黏液性水肿）、足背、踝部
• 表现：皮肤增厚、粗糙、橘皮样改变，无压痛，不凹陷
• 机制：自身免疫反应导致成纤维细胞增生、糖胺聚糖沉积

甲状腺功能检查

甲状腺自身抗体

• TRAb（TSH受体抗体）：Graves病特异性抗体，阳性率85-90%，是诊断、判断疗效、预测复发的指标
• TSAb（甲状腺刺激抗体）：TRAb的功能性亚型，与甲状腺激素合成亢进直接相关
• TPOAb（甲状腺过氧化物酶抗体）：阳性率约70%，非特异性，见于桥本病、Graves病
• TgAb（甲状腺球蛋白抗体）：阳性率约30%，临床意义有限

影像学检查

• 甲状腺超声：弥漫性肿大、回声减低、血流丰富（"火海征"）
• 甲状腺核素扫描：放射性碘摄取率（RAIU）升高、摄取高峰前移（用于鉴别甲状腺炎引起的甲亢）
• CT/MRI：评估眼眶浸润情况（浸润性突眼）、胸骨后甲状腺肿

诊断标准

1. 甲亢诊断成立：FT3/FT4升高、TSH降低
2. Graves病诊断：①甲亢+甲状腺弥漫性肿大+眼征；②甲亢+TRAb阳性
3. 鉴别诊断：排除多结节性毒性甲状腺肿、毒性腺瘤、甲状腺炎（破坏性甲状腺毒症）

1. 抗甲状腺药物（ATD）治疗

• 适应证：轻中度甲亢、甲状腺轻度肿大、妊娠/哺乳期、儿童/青少年、术前准备
• 药物：
  • 甲巯咪唑（MMI）：首选药物，作用强、半衰期长（每日1次给药），肝毒性低
  • 丙硫氧嘧啶（PTU）：妊娠早期（MMI致畸）、甲状腺危象（抑制T4→T3转化）
• 疗程：12-18个月（标准疗程），过早停药复发率高（50%以上）
• 疗效评估：FT3/FT4恢复正常（4-8周）、TSH恢复正常（较慢，需3-6个月）、甲状腺缩小
• 停药指征：ATD小剂量维持、甲状腺明显缩小、TSAb转阴、TRAb正常

2. 放射性碘（¹³¹I）治疗

• 适应证：中度甲亢、甲状腺肿大明显（>80g）、ATD治疗无效或复发、老年患者、合并心脏病
• 禁忌证：妊娠、哺乳期、甲状腺极度肿大有压迫症状、活动性眼病
• 机制：¹³¹I被甲状腺摄取后释放β射线，破坏甲状腺滤泡（"内科甲状腺切除术"）
• 疗效：一次治愈率50-80%，需2-4周起效，3-6个月达最佳效果
• 并发症：永久性甲减（最常见，需终身甲状腺激素替代）、放射性甲状腺炎（一过性甲亢加重）、眼病加重（活动性眼病禁用）

3. 手术治疗

• 适应证：甲状腺巨大（>80g）有压迫症状、多结节性毒性甲状腺肿、可疑甲状腺癌、ATD无效或复发、妊娠中期（孕14-28周）
• 术式：甲状腺次全切除术（残留5-10g甲状腺组织）
• 术前准备：ATD控制症状（FT3/FT4正常）、口服碘剂（Lugol液）7-10天（减少甲状腺血流、术中出血）
• 并发症：出血、喉返神经损伤（声音嘶哑）、甲状旁腺功能减退（手足搐搦）、甲减

常见不良反应

• 皮肤过敏：皮疹、瘙痒、荨麻疹（发生率约5%），轻度可用抗组胺药，严重需停药
• 消化道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻（饭后服用可减轻）
• 关节痛：大关节游走性疼痛（MMI较常见）
• 味觉异常：金属味、味觉减退

严重不良反应

• 粒细胞缺乏症：
  • 发生率：0.1-0.5%，多在用药后3个月内
  • 诊断：中性粒细胞<0.5×10⁹/L，伴高热、咽痛
  • 处理：立即停药、住院隔离、广谱抗生素、重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）
  • 预防：用药前查血常规，治疗期间定期监测（前3个月每2周1次）
• 肝毒性：
  • MMI：胆汁淤积性黄疸、肝酶升高
  • PTU：肝细胞坏死（严重，可致命），尤其是儿童
  • 监测：用药前查肝功能，治疗期间定期监测
  • 处理：严重肝损伤立即停药、保肝治疗，避免再次使用ATD
• 血管炎：PTU相关ANCA阳性小血管炎（肾累及常见），MMI极少见

用药监测要点

• 用药前：血常规、肝功能、甲状腺功能
• 治疗期间：
  • 前3个月：每2周查血常规，每月查肝功能
  • 3个月后：如病情稳定，延长至每1-3个月复查一次
  • 出现发热、咽痛：立即查血常规（排除粒细胞缺乏）
  • 出现黄疸、纳差、乏力：立即查肝功能

临床表现

• 高热：体温>39℃，大汗淋漓、皮肤潮红
• 心血管：心动过速（心率>120-140次/分）、心律失常（房颤）、心力衰竭、血压升高
• 消化系统：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、黄疸（肝功能损害）
• 神经系统：烦躁不安、谵妄、抽搐、昏迷

实验室检查

• 甲状腺功能：FT3/FT4明显升高，TSH明显降低
• 白细胞：升高（感染）或降低（危象本身）
• 肝肾功能：ALT/AST升高、胆红素升高、肌酐升高
• 电解质：低钾、低钠（呕吐、腹泻）

紧急处理措施

1. 抑制甲状腺激素合成：PTU 500-1000mg负荷量，后250mg q6h（首选拮抗T4→T3转化）
2. 抑制甲状腺激素释放：PTU使用1小时后，给予碘剂（Lugol液5滴 q6h或饱和碘化钾）
3. 阻断外周T4→T3转化：普萘洛尔30-60mg q6h（心率>100次/分时，心衰慎用）
4. 糖皮质激素：氢化可的松300mg静滴q6h（抑制T4→T3转化、抗休克、补充相对性肾上腺皮质功能不全）
5. 支持治疗：
   • 物理降温、纠正水电解质紊乱、扩容、血管活性药物（休克）
   • 去除诱因（抗感染、手术治疗原发病）
   • 必要时血液透析/血浆置换（清除甲状腺激素）

妊娠期甲亢

• 诊断：妊娠期TBG升高，TT3/TT4可升高，需查FT3/FT4。TSH正常值范围与非妊娠不同（需参考妊娠期特异性参考值）
• 治疗目标：FT3/FT4控制在正常值上限（避免胎儿甲减和发育迟缓）
• 药物选择：
  • 妊娠早期（1-12周）：PTU（MMI致畸风险高，如头皮发育缺陷、食管闭锁）
  • 妊娠中晚期（13周后）：换用MMI（PTU肝毒性风险高）
  • 药物剂量：最小有效剂量，避免甲减
• 监测：每月复查甲状腺功能，调整药物剂量
• 禁忌：禁用RAI（胎儿甲状腺破坏）、β受体阻滞剂（长期使用导致胎儿生长受限）

儿童甲亢

• 治疗首选：ATD（MMI），疗程2-3年（比成人长）
• 药物选择：MMI（PTU严重肝毒性风险高，尤其儿童）
• 治疗目标：FT3/FT4正常，TSH正常，甲状腺缩小
• 停药指征：TRAb转阴、甲状腺明显缩小、小剂量ATD维持
• 其他治疗：难治性病例可选择手术（不推荐RAI，致癌风险）

老年甲亢

• 临床特点：症状不典型（淡漠型甲亢），食欲减退、消瘦、心房颤动、心衰
• 治疗选择：首选RAI（快速、有效），或手术
• ATD治疗：不良反应风险高（粒细胞缺乏、肝毒性），需密切监测
• 并发症：心血管并发症多见（房颤、心衰、心绞痛），需积极处理

亚临床甲亢

• 定义：TSH降低，FT3/FT4正常
• 病因：Graves病早期、多结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主功能腺瘤、外源性甲状腺激素摄入
• 处理：
  • TSH<0.1mIU/L：需治疗（老年、心脏病患者）
  • TSH 0.1-0.5mIU/L：观察，每3-6个月复查甲状腺功能
  • 治疗原则：同显性甲亢（ATD、RAI、手术）